1970 yılında Ankara Üniversitesi Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesi tarih bölümünü bitirdi. Burada Şerif Mardin, Halil İnalcık, Mümtaz Soysal, Seha Meray, İlhan Tekeli, Mübeccel Kıray'ın öğrencisi oldu. Ayrıca sınıf arkadaşları arasında Zafer Toprak, Mehmet Ali Kılıçbay, Ümit Arslan da vardı.
Viyana Üniversitesi'nde Slav ve doğu Avrupa dilleri hakkında öğrenim gördü.Yüksek lisans çalışmasını Chicago Üniversitesi'nde Halil İnalcık ile yaptı. "Tanzimat sonrası mahallî idareler" başlıklı tezi ile Ankara Üniversitesi Siyasal Bilgiler Fakültesinde 1974 yılında doktor, "Osmanlı İmparatorluğu'nda Alman nüfûzu" adlı çalışmasıyla 1979'da aynı Fakültede doçent oldu.
1982 yılında üniversitelere uygulanan siyâsî yaptırımlara tepki olarak görevinden istifa etti.Bu dönemde Viyana, Berlin, Paris, Princeton, Moskova, Roma, Münih, Strazburg, Yanya, Sofya, Kiel, Cambridge, Oxford ve Tunus'ta ders, seminer ve konferanslar verdi. 1989'da Türkiye'ye dönerek profesör oldu ve 1989-2002 yılları arasında Ankara Üniversitesi Siyasal Bilgiler Fakültesinin idare tarihi anabilim dalının başkanlığını yaptı.

2002 yılında Galatasaray Üniversitesine, iki yıl sonra ise Bilkent Üniversitesine konuk öğretim üyesi olarak geçti. Şu anda Galatasaray Üniversitesi hukuk fakültesi ve MEF Üniversitesi Hukuk Fakültesinde Türk Hukuk Tarihi derslerini vermektedir.Galatasaray Üniversitesi senatosu üyesidir.
2005 yılında Topkapı Sarayı Müzesi müdürü oldu. Yedi yıl bu görevde kalan Ortaylı, 2012 yılında yaş haddinden emekli oldu ve görevi Ayasofya Müzesi müdürü Haluk Dursun'a devretti.
Ortaylı, Uluslararası Osmanlı Etütleri Komitesi yönetim kurulu üyesi ile Avrupa İranoloji Cemiyeti ve Avusturya-Türk Bilimler Forumu üyesidir. 2018 yılında Kültür ve Turizm Bakanlığı bakanlık danışmanı oldu.

Tarih Vakfı ve Âfet İnan ailesinin işbirliğiyle iki yılda bir verilen Afet İnan Tarih Araştırmaları Ödülü’nün 2004 yılındaki sahipleri İlber Ortaylı'nın da içinde bulunduğu jüri tarafından belirlenmiştir. 2009 yılında İzmir Kitap Fuarı'na katılmıştır. Millî Saraylar Daire Başkanlığı'nın Dolmabahçe Sarayı'nda düzenlediği "Vefâtının 150'inci yılında I. Abdülmecit ve dönemi" başlıklı uluslararası sempozyumun açılış ve kapanış oturumlarına katılmıştır. Ortaylı, ileri seviyede Almanca, Rusça, İngilizce, Fransızca, İtalyanca ve Farsça ve iyi seviyede Latince bilmektedir. Katıldığı bir televizyon programında bilgisayar kullanmadığını, başkalarının yanlış bilgilerle biyografisini yazdığını ve bundan büyük rahatsızlık duyduğunu dile getiren Ortaylı, orta seviyede Sırpça, Hırvatça, Boşnakça bildiği iddialarını yalanlamıştır.